Mae'r haf yn dod yn fuan, a ydych chi'n barod ar gyfer eich corff?
Mae gordewdra wedi dod yn epidemig byd -eang, ac mae nifer yr achosion o ordewdra yn parhau i esgyn mewn gwledydd ledled y byd. Yn ôl Sefydliad Iechyd y Byd (WHO), mae 13% o oedolion ledled y byd yn dioddef o ordewdra. Mae mwy na 507 miliwn o bobl yn dioddef o ddiabetes math 2 ac mae 890 miliwn yn dioddef o ordewdra. Mae peptid tebyg i glwcagon -1 derbynnydd (GLP -1 r), derbynnydd polypeptid inswlinotropig sy'n ddibynnol ar glwcos (GIPR) a derbynnydd glwcagon (GCGR) yn "reoleiddwyr" pwysig ar gyfer cynnal balans gwaed yn y corff dynol. Yn bwysicach fyth, gall gordewdra achosi syndrom metabolig ymhellach a chymhlethdodau amrywiol, megis diabetes math 2, gorbwysedd, steatohepatitis di-alcohol (NASH), clefyd cardiofasgwlaidd a chanser.
Ym mis Mehefin 2021, cymeradwyodd yr FDA restru semaglutide, cyffur colli pwysau a ddatblygwyd gan Novo Nordisk, o dan yr enw masnach Wegovy. Oherwydd ei effaith colli pwysau rhagorol, diogelwch da, a hyrwyddo enwogion fel Musk, mae semaglutide wedi dod yn boblogaidd ledled y byd, ac mae hyd yn oed cyffur wedi dod yn anodd dod o hyd iddo. Yn ôl adroddiad blynyddol 2022 a ryddhawyd gan Novo Nordisk, bydd gwerthiannau Semaglutide yn 2022 yn cyrraedd $ 12 biliwn.
Mae GLP -1 r yn hyrwyddo rhyddhau inswlin, yn atal secretiad glwcagon, yn lleihau archwaeth, ac yn gostwng siwgr gwaed a phwysau'r corff; Mae GIPR yn cynyddu secretiad inswlin pan fydd siwgr gwaed yn codi, yn ysgogi rhyddhau glwcagon pan fydd siwgr gwaed yn isel, ac yn chwarae rôl mewn metaboledd lipid; Mae GCGR yn rheoleiddio metaboledd siwgr yr afu, lipid a phrotein. Mae'r triniaethau mwyaf effeithiol ar hyn o bryd yn cynnwys GLP -1 r agonyddion fel semaglutide a'r GLP -1 r/GIPR Agonydd deuol Tirzepatide. Mae'r cyffuriau hyn yn gweithio trwy actifadu derbynyddion allweddol sy'n rheoleiddio homeostasis siwgr yn y gwaed, ond nid yw'r cyffuriau hyn yn targedu GCGR.
2. Ffocws Ymchwil
Yn ddiweddar, mae cyffur o'r enw Retatrutide (a elwir hefyd yn LY3437943, Retatrutide) wedi dangos effeithiau sylweddol wrth drin gordewdra trwy actifadu triphlyg GLP -1 r, GIPR a GCGR (Ffigur 1). O'i gymharu â'r peptid mewndarddol cyfatebol, mae Retatrutide 8.9 gwaith yn fwy grymus ar GIPR, a 0. 3 a 0. 4 gwaith yn llai grymus ar GCGR a GLP1R, yn y drefn honno. Mae Retatrutide wedi dangos potensial mawr wrth drin gordewdra a chlefydau metabolaidd. Mae ei strwythur moleciwlaidd unigryw nid yn unig yn gwella sefydlogrwydd cyffuriau a bioargaeledd, ond hefyd yn ymestyn ei hanner oes yn sylweddol, gan wneud iddo berfformio'n dda mewn cymwysiadau clinigol. Gydag ymchwil a hyrwyddiad pellach, mae disgwyl i Retatrutide ddod yn gyffur ysgubol yn ystod yr ychydig flynyddoedd nesaf, gan ddod â newyddion da i filiynau o gleifion ledled y byd.
3. Canlyniadau Ymchwil
3.1. Fe wnaeth Retatrutide ysgogi pwysau cryfach mewn llygod gordew na Tirzepatide, a gyflawnwyd trwy actifadu GCGR ac felly cynyddu gwariant ynni.
3.2. Mewn treial clinigol cam II o ddiabetes math 2, gostyngodd Retatrutide bwysau o 17.5% ar gyfartaledd mewn 24 wythnos a 24.2% mewn 48 wythnos yn y grŵp dos 12 mg. Dangosodd Retatrutide well rheolaeth siwgr yn y gwaed a cholli pwysau yn sylweddol, ac roedd ei ddiogelwch yn debyg i ddiogelwch rhai GLP1RAS cymeradwy.
4. Dadansoddiad Strwythurol
Penderfynwyd ar strwythurau GLP -1 R, GIPR a GCGR wedi'u rhwymo i Retatrutide gan ddefnyddio technoleg microsgopeg cryo-electron (Cryo-EM) (Ffigur 2). Mae'r strwythurau hyn yn datgelu sut mae retatrutide yn cyflawni effeithiau agonydd triphlyg trwy gynnal rhyngweithiadau cyffredin â gweddillion gwarchodedig a rhyngweithio gwahanol â gwahanol weddillion derbynnydd-benodol.
O safbwynt dilyniant, mae retatrutide (Ffigur 3) yn peptid sengl sy'n cynnwys 39 asid amino, wedi'i ddylunio yn seiliedig ar asgwrn cefn peptid GIP, ac mae'n gallu cyflawni gweithgaredd agonydd triphlyg ar GCGR, GIPR a GLP {-1 r. Mae ei ddilyniant asgwrn cefn peptid yn cynnwys tri gweddillion asid amino nad ydynt yn codio yn safleoedd 2, 20 a 13: AIB2 (-Aminoisobutyric asid) yn darparu sefydlogrwydd yn erbyn hydrolysis gan DPP4 (hydrolase peptid), mae AIB20 yn optimeiddio gweithgaredd GIP a gcine a fferyllol. Mae'r asgwrn cefn wedi'i gyplysu â moethus asid dicarboxylig asid brasterog C20 trwy gysylltydd yn yr 17eg gweddillion lysin, gan ganiatáu iddo rwymo i albwmin plasma (serwm albwmin dynol), gan estyn yr hanner oes ffarmacocinetig wrth ddarparu'r priodweddau ffarmacolegol a ddymunir.
5. Casgliad
Mae'r astudiaeth yn darparu mewnwelediadau gwerthfawr i Retatrutide fel agonydd triphlyg moleciwl sengl sy'n actifadu GLP -1 r, GIPR, a GCGR ar yr un pryd. Mae'r strwythurau hyn, o'u cymharu â dulliau rhwymo agonyddion deuol a thriphlyg eraill, yn tynnu sylw at ddetholusrwydd y derbynyddion a roddir gan ranbarthau N-derfynell a C-terminal y peptid, tra bod y rhanbarth canol yn darparu cyfleoedd i optimeiddio dilyniant wella'r cydbwysedd rhwng gwahanol weithgareddau actifadu derbynnydd, a thrwy hynny ddarparu template defnyddiol ar gyfer y lle defnyddiol.
Mae powdr Retatrutide yn gyffur arbrofol a ddatblygwyd gan Eli Lilly ar gyfer trin gordewdra. Mae'n agonydd derbynnydd chelator triphlyg ar gyfer derbynyddion GLP -1, GLP a GCGR. Yn nhreialon clinigol Cam 1, dangoswyd bod y cyffur yn lleihau pwysau cyfartalog o fwy na 24% mewn oedolion nad ydynt yn ddiabetig ond gordew neu ordew neu or-or-bwysau (dros bwysau). Mae Retatrutide (Y'3437943) yn agonydd o polypeptid cyfrinachol inswlin sy'n ddibynnol ar glwcos, peptid 1 tebyg i glwcagon a derbynyddion glwcagon. Yn ddiweddar, cymeradwyodd yr Unol Daleithiau zepbound Eli Lilly ar gyfer trin gordewdra mewn oedolion. Mae'r cyffur hefyd yn cael ei werthu o dan yr enw masnach Mounjaro ar gyfer trin diabetes math 2 mewn oedolion. Mae astudiaethau wedi dangos y gall hefyd wella iechyd yr afu trwy leihau braster yr afu.
Felly, er y gall y cyffur hud colli pwysau leihau pwysau yn sylweddol, mae hefyd yn angenrheidiol meistroli'r arwyddion pan fydd yn cael ei ddefnyddio'n glinigol, yn enwedig ar gyfer pobl nad ydyn nhw'n ordew, ac y dylid eu defnyddio'n ofalus!